Un nou medicament administrat oral a demonstrat rezultate promițătoare într-un prim studiu clinic, reușind să reducă semnificativ grăsimile din sânge.
Un exces de grăsimi în organism poate fi periculos, ducând la apariția unei afecțiuni numite hipertrigliceridemie, caracterizată printr-un nivel prea ridicat de trigliceride în sânge. Această afecțiune crește semnificativ riscul de boli cardiovasculare, accident vascular cerebral și pancreatită.
Atunci când mâncăm, organismul transformă excesul de calorii – în special carbohidrații, zahărul, grăsimile și alcoolul – în molecule numite trigliceride. Acestea reprezintă o formă de grăsime (lipide) pe care corpul o stochează în celulele adipoase, fiind folosită ca sursă de energie între mese.
În mod normal, menținerea unui nivel sănătos al lipidelor din sânge depinde de un echilibru fin: ficatul și intestinul eliberează particule de grăsime în sânge, iar enzimele le descompun și le elimină. Unul dintre principalii regulatori ai acestui sistem este o proteină numită Liver X Receptor (LXR), care controlează mai multe gene implicate în producerea și metabolizarea grăsimilor.
Atunci când LXR este activ, nivelurile de trigliceride și colesterol tind să crească. Deși reducerea activității acestui receptor pare promițătoare, problema este că LXR participă și la mecanisme protectoare ale colesterolului. Blocarea lui completă ar putea face mai mult rău decât bine, iar acest paradox a frânat progresul cercetării timp de ani de zile.
Reducerea grăsimilor fără efecte secundare majore
O echipă de cercetători condusă de Johan Auwerx de la EPFL și Mani Subramanian de la compania OrsoBio a reușit să depășească această problemă. Ei au dezvoltat un compus administrat oral, capabil să inhibe activitatea LXR selectiv în ficat și intestin, reducând trigliceridele fără a afecta căile protectoare ale colesterolului.
Compusul, numit TLC-2716, este un așa-numit „agonist invers” al LXR. Spre deosebire de un antagonist clasic, care doar blochează activarea receptorului, un agonist invers determină receptorul să transmită un semnal opus celui normal.
Cercetătorii au analizat inițial seturi mari de date genetice umane pentru a identifica variantele de LXR asociate cu niveluri ridicate de trigliceride. Rezultatele au indicat variante ale LXRα, o formă exprimată puternic în ficat. Pe baza acestor date, TLC-2716 a fost selectat ca fiind un compus eficient pentru testare.
Rezultate promițătoare în laborator și în studiile pe oameni
În modele animale de boli metabolice, TLC-2716 a redus trigliceridele și colesterolul din sânge și a diminuat acumularea de grăsimi în ficat. Experimentele realizate pe organoizi hepatici umani (modele de țesut hepatic cultivate în laborator) au arătat aceleași efecte benefice: mai puține lipide, inflamație redusă și mai puțină fibroză.
Studiile toxicologice efectuate pe șoareci și primate non-umane, alături de analize farmacocinetice, au arătat că TLC-2716 rămâne în mare parte în ficat și intestin. Acest lucru este esențial, deoarece limitează expunerea altor țesuturi la inhibarea LXR, reducând riscurile potențiale.
Aceste rezultate au permis trecerea la un studiu clinic de fază 1, randomizat și controlat cu placebo, realizat pe adulți sănătoși. Participanții au primit TLC-2716 timp de 14 zile, o doză pe zi. Studiul s-a concentrat pe siguranță și tolerabilitate, iar medicamentul a îndeplinit criteriile principale de evaluare.
Scăderi semnificative ale trigliceridelor și colesterolului
Chiar și pe termen scurt, efectele au fost evidente. Participanții care au primit doze mai mari de TLC-2716 au prezentat scăderi semnificative ale trigliceridelor și colesterolului rezidual. La doza maximă de 12 mg, trigliceridele au scăzut cu până la 38,5%, iar colesterolul rezidual postprandial (după mese) cu până la 61%.
Tratamentul a accelerat și eliminarea trigliceridelor prin reducerea activității proteinelor ApoC3 și ANGPTL3, care în mod normal încetinesc acest proces. În același timp, nu s-a observat scăderea expresiei genelor ABCA1 și ABCG1, implicate în transportul invers al colesterolului – un mecanism protector important.
Un pas important înainte
Rezultatele sugerează că inhibarea selectivă a LXR în ficat și intestin cu ajutorul TLC-2716 ar putea reprezenta o nouă abordare, complementară tratamentelor existente, pentru combaterea nivelurilor crescute de trigliceride și a tulburărilor metabolice asociate. Datele din faza 1 susțin continuarea studiilor clinice de fază 2, inclusiv la persoane cu hipertrigliceridemie și MASLD (boala ficatului gras asociată disfuncției metabolice).
Studiul, publicat în revista Nature Medicine, este primul de acest tip realizat pe oameni și marchează un pas important în dezvoltarea unor terapii mai sigure și mai eficiente pentru afecțiunile metabolice.
